Светящийся белок медузы помог прояснить связи между вредными мутациями

Биологи из России, США, Чехии, Израиля и Испании во главе с Кареном Саркисяном из Института биоорганической химии РАН на примере белка медузы изучили, как мутации влияют друг на друга, усиливая при этом своё вредоносное воздействие. Обнаружилось, что взаимодействие между ними протекает не так, как ожидали учёные. Открытие может иметь серьёзные последствия для изучения мутаций, ведущих к ряду массовых заболеваний. Соответствующая статья опубликована в журнале Nature.

Исследователи придумали способ одновременно измерить функциональность сразу многих мутантных вариантов одного белка медузы Aequorea victoria. Он отвечает за её свечение (флуоресценцию). По степени ослабления флуоресценции в сравнении с нормальной исследователи определяли, как именно увеличение числа мутаций в одном белке ведёт к нарушению его способности нормально выполнять свою функцию.

Оказалось, что лишь одна из пяти случайных мутаций (аминокислотных замен) является безвредной, в то время как остальные 80% ведут к снижению интенсивности свечения. По мере роста числа мутаций ситуация усугублялась: флуоресценция довольно быстро останавливалась.

Когда биологи смоделировали влияние тех мутаций, которые происходили в исследуемом белке, то обнаружили, что при достижении определенного порога изменений белок перестаёт быть работоспособным по естественным причинам. Если суммарный эффект всех накопившихся в белковой молекуле мутаций увеличивает энергию, необходимую для её сворачивания выше критического порога в 7—9 килокалорий на моль, то белок вообще прекращает сворачиваться в нормальных условиях. Из-за этого он больше не может участвовать во флуоресценции, то есть выполнять свою прямую функцию.

Учёные ожидали увидеть, что аминокислотные мутации будут влиять друг на друга тогда, когда будут расположены близко в структуре белка. На деле оказалось, что пары взаимодействующих мутаций распределены довольно случайно по всему белку. Это значит, что поиск взаимодействующих и усиливающих друг друга вредных мутаций надо вести не в соседних участках молекул, а сразу по всей белковой молекуле. Исследователи попробовали применить для их автоматизированного поиска нейронные сети и получили при этом обнадёживающие результаты.

Исследования такого рода часто называют изучением "ландшафта приспособленности" (fitness landscape). В действительности речь идёт лишь о визуальной метафоре: биологи исследуют эволюцию организмов как прогулку по определённому "лабиринту", каждой точке (развилке) которого соответствует определённый генотип. Если он приспособлен к окружающей среде, его высота над окружающими точками (другими генотипами) максимальная. А если нет, то биологи говорят о низинах и впадинах в ландшафте приспособленности.

В процессе эволюции генотипы часто оказываются во "впадинах": мутации могут способствовать выживанию организма, но при этом иметь побочные негативные последствия. Ещё 20 лет назад считалось, что секвенирование ДНК человека позволит быстро найти такие сбои в ней, а их коррекция — избавить людей от ряда болезней, например, сердечно-сосудистой системы. Однако оказалось, что всё не так очевидно: вычленить, какие именно наборы мутаций отвечают за проблемы с сердцем, оказалось чрезвычайно сложно. Взаимодействие множества отдельных мутаций, разбросанных по разным участкам генома, пока не удаётся отслеживать вполне корректно.

Новая работа, изучающая то, как именно мутации белка усиливают вредоносное действие друг друга, в этом плане является серьёзным шагом вперёд. Если мы научимся отслеживать связи таких мутаций, в будущем учёным будет проще найти все мутантные гены — виновники тех или иных проблем со здоровьем.